2024 年，一台 AI 站上了諾貝爾領獎台。瑞典皇家科學院將化學獎頒給了三位科學家：Demis Hassabis、John Jumper和David Baker。獲獎理由：用 AlphaFold 預測蛋白質三維結構，解決了生物學家追尋50年的難題。2025 年11 月底，諾獎得主 John Jumper 在播客訪談中描述了這個突破的真實意義：AlphaFold 幾分鐘產出的結果，相當於科學家一整年的實驗量。科研人員的時間，被壓縮了兩個數量級。這不是遙遠的實驗室故事。它已經開始改變藥企如何選擇靶點、決定投資方向，也在重塑年輕科研人員未來十年的職業路徑。第一節 | AI沒有在思考，卻完成了科學家十年難題AlphaFold 解決的，不是一個蛋白質的問題。John Jumper 在播客中說，它解決的是科研方法的問題。過去，預測一個蛋白質的三維結構，意味著無數次實驗。冷凍電鏡、X射線晶體學、核磁共振，完成整套流程少則半年，多則三年，還未必能成。Jumper 說，他見過有博士生花了好幾年，就是把一個蛋白質的結構“稍微看清了一點”，靠這個就能畢業。問題根本沒徹底解決。AlphaFold 2把這類懸而未決的難題，重新定義為演算法問題。2018年，DeepMind 的AlphaFold 首次在CASP蛋白質預測大賽中登場並奪冠。兩年後，AlphaFold 2 在 CASP14 上的表現震撼了整個生物學界。它的核心創新在於：使用了與大語言模型同源的技術 Transformer 神經網路，結合多序列比對中的進化資訊，通過學習數百萬蛋白質序列的統計規律，推斷出氨基酸鏈最可能的摺疊構型。簡單來說，它讓電腦學會了一個模式：這種氨基酸串，最終會折成什麼形狀。更關鍵的是，AlphaFold 不僅給出預測結構，還會標註置信度評分。也就是說，它會告訴你：我對這個答案，有幾分把握。但現實世界的生命系統遠不止單個蛋白質。RNA、DNA、小分子藥物、帶電離子、多蛋白複合物，它們之間的相互作用，才是疾病發生與治療的關鍵。2024 年 5 月，DeepMind 推出了 AlphaFold 3。這不是簡單迭代，而是一次範式遷移。它不再基於傳統神經網路，而是採用了擴散模型（Diffusion Model）。這個原理類似於：給 AI 看一張模糊的照片，讓它猜測清晰版本應該是什麼樣。AI通過大量訓練，學會了從模糊推測清晰。這個機制與 Sora、DALL·E 等 AI 生成工具類似，區別在於：AlphaFold 3 生成的不是圖像，而是三維分子結構。它不僅能還原單個蛋白質，還能模擬複合體的結合行為。Jumper 回憶團隊對這次改動的驚訝：我們試圖移除 AlphaFold 2 對進化資訊的強依賴，改用純幾何資訊。結果比預期的還要好。技術在進步，Jumper 對 AlphaFold 的定位也更清晰：它不是為了替代科學家，而是讓科研進入系統化、自動化的流程階段。五年時間，AlphaFold 已經從實驗室工具，變成了科研基礎設施。第二節 | 實驗室已經被改變了：科學家怎麼和AI共事實驗的起點，從設想變成了模型生成。科學家現在往往先讓AlphaFold給出結構推測，再據此規劃實驗，去驗證、修正、延伸。1、AI 在提出假設他舉了一個經典案例：人類受精機制的研究。研究人員想知道，在精子和卵子結合的過程中，究竟是那個精子表面蛋白負責識別和結合？理論上，精子表面有約2000種候選蛋白，逐一實驗驗證需要數十年。兩個獨立研究團隊用AlphaFold模擬了所有候選蛋白與卵子表面蛋白的結合可能性，都指向了同一個此前未被重視的分子：TMEM。後續實驗驗證表明：只要刪除這個蛋白，精子就無法與卵子受精。從數千個可能，到一個答案，時間從十年壓縮到幾個月。更關鍵的是，AI不是在加速已知路徑，而是在幫助科學家提出假設本身。類似的情況還發生在蜜蜂種群研究中。研究者想瞭解大黃蜂免疫機制中的關鍵蛋白，以應對種群崩潰問題。AlphaFold 提供了對關鍵蛋白的結構推測，幫助他們精準定位了研究切入點。2、AI 在解讀模糊資料還有一類應用，是讓 AI 幫助科學家看清實驗資料。在膽固醇代謝研究中，研究者用冷凍電鏡拍到了一張極為模糊的圖像，對應的是控制脂肪運輸的關鍵蛋白，與心血管疾病相關。AlphaFold 給出的結構模擬與這張模糊圖像高度匹配。這讓研究者第一次確認了蛋白的空間構型，並據此開始規劃小分子干預方式。Jumper 說，他喜歡這種案例：科學家不知道該找什麼，AlphaFold 幫他們把模糊的線索變成了具體方向。3、從參考書到合作方這些研究不是由 DeepMind 主導，而是全球科學家自主使用 AlphaFold 的結果。Jumper 說，他現在不看論文標題，只是每天刷 X 上的 AlphaFold 關鍵詞，看那些意想不到的領域用上了這個工具。他總結：AlphaFold 不是終點，它只是給了科學家一套工具，讓他們能看懂細胞裡每個部件在做什麼。科學家會質疑、會驗證，他們不會盲信 AI。但他們已經接受了一件事：AI 是合作者，而不是參考書。這個轉變比想像中來得更快。如今，AlphaFold 已經是數百萬科研工作者日常工作的一部分。第三節 | 從預測到設計：AI開始參與發明科學家過去拿它預測結構，現在開始用它設計結構、創造新分子了。2024年，DeepMind 推出了 AlphaProteo，一個專門設計蛋白質的AI系統。它不只是看已有分子長什麼樣，而是反向構造自然界不存在、但可能有特定功能的新分子。1、從預測到設計舉個例子：科學家想製造一種酶，可以高效分解塑料、捕獲碳、或清除環境污染物。這種酶在自然界從未出現。現在，他們用 AlphaFold 的機制大規模生成候選結構，模擬每個變體的穩定性、結合能力和催化效率，篩選出最有可能成功的幾個，再拿到實驗室驗證。“我們能不能用 AlphaFold 作為自然篩選機制的模擬，提前知道那種結構更可能成功？”Jumper 的答案是：可以。這帶來了根本性變化。過去是靠經驗和直覺選 5 種蛋白做實驗，現在可以先生成 500 種，預選出 10 個最可能成功的。不僅效率提升了數十倍，設計的邊界也被打開了，不再侷限於已有的蛋白質家族，而是可以探索全新構型的新功能分子。從抗體、疫苗，到酶催化、材料建構，AI 不再只是加速研發，而是在開拓新方向。2、 物理直覺還是統計學習？這也打破了一個傳統質疑：AI 沒有物理常識，所以不能做科學設計。Jumper 卻不這麼看。AlphaFold 雖然不是物理模型，但它通過足夠多的訓練資料，學會了那些結構是穩定的、那些是功能性的。更關鍵的是，它會輸出置信度評分、提供可視化介面、支援反向驗證。這些特徵，正是科學協作系統應有的樣子。DeepMind 的做法不是推出一個萬能模型，而是逐步建構一個組合式平台：AlphaFold 預測結構，AlphaProteo 提供設計能力，AlphaGenome 和 AlphaMissense 共同解讀基因組變異。這意味著，AlphaFold 不再只是一個工具，它正在變成科研流程的組成部分。3、 接下來該怎麼做？對研究者來說，提問方式要改變。過去是“這個蛋白質長什麼樣”，現在要問“如果它長這樣，會和那些分子結合”。問題要足夠具體，讓 AI 能夠生成可驗證的假設。對公司來說，重點不是使用單個工具，而是打造科學流水線。從靶點識別到分子設計，那些環節可以被 AI 接手？那些決策可以用置信度評份量化？那些失敗路徑能被快速排除？對開發者來說，方向是建構科研型 Agent 系統。讓 AI 能夠呼叫AlphaFold、檢索文獻、生成假設，成為科研流程的組織者，而不只是回答問題的工具。AI沒有思考，但它已經可以參與發明。結語 | 它不會思考，但已經夠用了整個訪談裡，John Jumper從沒把 AlphaFold 稱作智能。它不會思考，沒有意識，但它能把科學家一年的實驗壓縮到幾分鐘。Jumper的態度很務實：重要的不是AI有多聰明，而是它能解決什麼問題。從“AI能不能做科學”，到“科學家怎麼用AI做科學”。做實驗的方式變了：AI先篩選出最可能的幾個方向，科學家再去驗證。一個提問，一個求證。 (AI 深度研究員)

2017 年，剛剛從理論化學博士畢業不久的 John Jumper 聽說，Google DeepMind 正悄然從“打造能擊敗人類的遊戲 AI”這條路線轉向一個全新的秘密項目：利用人工智慧預測蛋白質結構。他隨即投遞了簡歷。三年後，他便迎來了足以載入科學史冊的時刻。在 CEO Demis Hassabis 的合作領導下，他共同開發的 AI 系統 AlphaFold2，能夠以接近一個原子寬度的精度預測蛋白質的三維結構——其精準度與實驗室耗時數月的傳統技術相當，卻只需數小時即可得出結果。AlphaFold2 攻克了生物學界 50 年來懸而未決的一道大題。“這是我建立 DeepMind 的理由。事實上，這也是我整個職業生涯投身 AI 的原因。”Hassabis 曾對筆者表示。2024 年，Jumper 與 Hassabis 因這一突破共同獲得諾貝爾化學獎。（來源：MIT TR）五年前的這個星期，AlphaFold2 的橫空出世讓科學界震驚不已。如今熱潮已退，它究竟帶來了那些真正持久的影響？科研人員現在如何使用它？它的下一步又將指向何方？筆者與 Jumper 進行了深入交談。“這五年非常不真實，”Jumper 笑著說，“我幾乎已經記不得不認識這麼多記者的日子了。”在 AlphaFold2 之後，DeepMind 又推出了能夠預測多蛋白複合體結構的 AlphaFold Multimer，以及速度更快的 AlphaFold3。團隊還將 AlphaFold 應用於全球廣泛使用的蛋白資料庫 UniProt，如今已預測約 2 億種蛋白質結構，幾乎囊括了科學界已知的一切蛋白。儘管影響巨大，Jumper 對 AlphaFold 仍保持著科學家的謹慎：“這不意味著裡面的每個預測都是確定無疑的。它是一個預測資料庫，也攜帶著預測本身的全部侷限。”解開蛋白質之謎，為何如此艱難？蛋白質是生命的“分子機器”。它們構成肌肉、羽毛、角，負責運送氧氣、傳遞訊號；它們讓神經元放電、幫助我們消化食物、驅動免疫系統。這一切功能都依賴於它們摺疊成的三維結構。然而，要從一條氨基酸鏈推斷其最終結構，極其困難。蛋白可能摺疊成天文數量級的結構，預測正確的那一個，就像在宇宙中找一枚硬幣。Jumper 和團隊採用了 Transformer 神經網路——與大語言模型同源——以捕捉序列中的遙遠關聯。但 Jumper 認為真正的秘訣是他們迭代速度快：“我們做出了一個能以驚人速度給出錯誤答案的系統。正因為如此，我們才能大膽嘗試各種想法。”他們儘可能向模型灌注蛋白結構相關資訊，如來自不同物種的演化線索。效果遠超預期。“我們確信自己抓住了重大突破，確信這是一次理念上的飛躍。”他沒有預料到的是，研究人員會直接下載軟體並立即用於如此廣泛的用途。他說：通常來說，真正產生影響的是之後幾代的版本，等一些問題被解決之後。“我對科學家們如何負責地使用它感到非常驚訝。無論是在理解上還是在實踐中，他們使用它的程度恰好與它的可信程度相匹配，既不過度信任也不過低信任。”有那些令他印象深刻的應用？蜜蜂的抗病研究。Jumper 提到一個團隊，使用 AlphaFold 研究蜜蜂的抗病性：“他們想研究一種與蜂群崩潰有關的蛋白。我從沒想過 AlphaFold 有一天會走進蜜蜂科學。”“超出適應症”的創新用法。他特別提到幾類不是 AlphaFold 本來設計用途，但卻因其能力被開闢的新方向。其一，蛋白設計。華盛頓大學的 David Baker（去年諾獎得主）利用 AlphaFold 的能力加速合成蛋白設計。他們開發了 RoseTTAFold，也嘗試用 AlphaFold Multimer 來提前判斷設計是否可行。“如果 AlphaFold 自信預測出你想要的結構，你就去做；若它猶豫不決，你就不做。光是這點，就讓設計速度提升了十倍。”其二，把 AlphaFold 當“結構搜尋引擎”。兩個研究組曾試圖找出人類精子與卵子在受精時結合的關鍵蛋白。他們已知其中一個卵子蛋白，但不知道精子端的對應物。於是他們拿已知的卵子蛋白讓 AlphaFold 逐一預測與全部 2000 個精子表面蛋白的結合結構。AlphaFold 自信指出了某一個。隨後的實驗驗證無誤。“以前沒人會做 2000 次結構比對來找一個答案，你現在可以做，這是 AlphaFold 真正改變科研方式的地方。”AlphaFold2 面世時，筆者曾採訪過幾位早期使用者。五年後，我再次聯絡了其中一位，加州大學舊金山分校的分子生物學家 Kliment Verba。“毫無疑問，它非常有用。我們每天都在用。”但它也有明顯的限制。許多科研問題涉及多個蛋白之間或蛋白與小分子之間的複雜互動，而 AlphaFold 在這類預測中的精準度較低。Verba 說：“有時候你會拿到一個預測，讓你琢磨半天，這到底是真是假？它處在模糊邊界上。”他笑稱：“有點像 ChatGPT——它把真話和胡話都說得同樣自信。”儘管如此，他們常用 AlphaFold（2 和 3）來做“虛擬實驗”：先在電腦裡篩選可能有價值的方向，再決定要不要投入真實實驗室資源。“它沒取代實驗，但確實極大增強了實驗效率。”下一波浪潮如今，許多初創公司和研究機構正在從 AlphaFold 出發，開發更專注於藥物發現的模型。例如今年 MIT 的研究人員與 AI 藥物公司 Recursion 合作，推出了一種名為 Boltz-2 的模型，它不僅能預測蛋白結構，還能預測潛在藥物分子與其靶點的結合效果；上個月，初創公司 Genesis Molecular AI 發佈了另一種結構預測模型 Pearl，該公司聲稱 Pearl 在某些與藥物開發相關的問題上比 AlphaFold3 更準確。Pearl 是互動式的，可以讓藥物開發者將任何額外的資料輸入模型，以指導預測。那新藥會因此更快出現嗎？Jumper 並不樂觀主義過頭：“蛋白結構預測只是生物研究中的一步。我們不是只差一個結構就能治癒疾病。”他打比方說：“如果我們真的只差十萬美元（過去確定一個蛋白結構的成本）就能完成某事，那這件事早就被做了。”但他仍希望結構預測能發揮更大作用：“既然我們現在有一把威力巨大的錘子，那就儘量讓它敲更多的釘子。”接下來呢？Jumper 的下一步計畫，是把 AlphaFold 的“垂直深能力”與 LLM 的“橫向理解能力”結合起來。“我們已經有能閱讀科學文獻、能進行部分科學推理的機器了；也有能在蛋白結構預測上達到超人水平的系統。現在的問題是：怎麼讓它們協同？”這讓筆者想到 DeepMind 另一個系統 AlphaEvolve——一個 LLM 生成假設，另一個模型負責篩選。它已在數學和電腦科學領域取得多個實際發現。我問他是否也在做類似方向，他只是微笑。“我不便多說。但如果未來 LLM 在科學發現中的作用越來越大，我一點也不會意外。這是一個巨大而開放的問題。”對於下一步的規劃？Jumper 說：“這多少讓我有些不安。我可能是 75 年來最年輕的化學獎得主。”他補充：“我現在大概處在職業中點。我的策略是從一些小想法開始，慢慢沿著線索往下拉。下一次我發表的成果，不需要是第二個諾獎的候選。我認為那是個陷阱。” (麻省理工科技評論APP)